抗艾滋病药物研究：当前的策略与未来的趋势

艾滋病（AIDS）由人类免疫缺陷病毒（HIV）感染所致，是世界上严重威胁人类健康的疾病之一，对AIDS的防治是目前全球严峻的社会问题和重大科研课题。目前有近三十种抗HIV化学实体药物被美国FDA批准上市，但是由于HIV病毒遗传异质性和基因组的高度变异性，致使病毒对这些药物极易产生耐药性，使其临床应用受到很大限制。以多种药物联合应用为特征的高效抗逆转录病毒治疗（俗称“鸡尾酒疗法”）在一定程度上能增强持续抑制病毒复制的作用、缓解药物耐药性的产生。但是复杂的药代动力学和药物代谢学，各种药物相互作用所带来的更强的毒副作用与并发症。迫使研究者不断开发新型、高效、抗耐药性的HIV抑制剂，同时不断发现并确证药物设计新靶点，不断拓展抗艾滋病药物设计新思路。

近日，山东大学药学院药物化学研究所刘新泳教授、展鹏副教授联合国际著名病毒学专家Erik De Clercq教授（比利时Leuven大学医学院微生物与免疫学研究所）在药物化学权威期刊《Journal of Medicinal Chemistry》上发表评述文章。该文从药物化学的视角，针对抗艾滋病药物研究领域三个关键科学问题：耐药性极易产生、难以清除的潜伏病毒储库、生物利用度差（多数由于溶解度差），通过剖析大量研发实例，提出了相应的解决方案，总结了目前抗艾滋病药物先导物发现和优化的策略。

作者认为，综合运用基于片段的药物设计、组合化学及多层级虚拟筛选等方法发现全新骨架的HIV抑制剂是克服现有药物耐药性的有效途径。对于药物化学工作者而言，将对靶点具有一定亲和力的分子片段改造成具有高亲和力及成药性的候选药物依然是具有挑战性的工作，这一结构优化的过程要更加依赖靶点的结构生物学信息；靶标诱导型动态组合化学、优势片段组合库的构建及原位筛选（in situ bioassays）等组合化学新理念的应用提高了发现HIV活性先导物的效率，特别是基于点击化学组合库的高通量筛选极大地拓展了优势片段的化学空间及生物活性筛选的效率，但是该途径目前主要局限于CuAAC炔-叠氮环加成反应，亟需将其它生物正交反应开拓性地运用到组合化学中；对于多层级虚拟筛选，如何提高打分函数的精度、靶点的柔性、降低假阳性率是需要解决的关键技术难题。

以现有的活性分子为先导化合物，运用多靶点药物设计、双底物配体、抗体募集型分子设计等逐渐成为提高抗耐药性、发现HIV抑制剂的新策略。但是运用这几种策略进行结构修饰会导致目标化合物的分子量显著增加、成药性改变。此外，选择合适的模版分子、并确定合适的抗体链接位点是抗体募集型分子设计的关键。

提高配体效率、剔除hERG抑制、增加药物驻留时间（residence time）等多目标结构优化理念目前也已应用到HIV抑制剂的结构优化中。作者提出，通过基于靶点结构合理设计共价抑制剂是提高药物驻留时间的有效途径，这一思路会逐步应用到HIV抑制剂的设计中。此外，基于靶点-配体复合物晶体结构的分子杂合、构象限制、环系的剖开等也是HIV抑制剂结构骨架演化（scaffold evolution）的常用方法。

随着人们对HIV-1病毒分子生物学及结构生物学的深入研究，发现并确证一些抗艾滋病药物作用的新靶点，如宿主因子、蛋白-蛋白相互作用、蛋白-核酸相互作用等，基于这些新靶点的关键氨基酸残基及“底物包被”假说等新理念进行“精准”药物设计也是克服现有药物耐药性的重要策略。

多数HIV抑制剂水溶性较差导致其生物利用度较低，为解决该科学问题，近年来，磷酸酯、碳酸酯等新型前药结构逐渐运用到水溶性差的HIV非核苷类逆转录酶抑制剂、整合酶抑制剂、gp120抑制剂、蛋白酶抑制剂的结构修饰中。特别是磷酸酯类gp120抑制剂前药Fostemsavir(BMS-663068)即将进入临床III期，成为近年来为数不多的突破性抗艾滋病首创药物。

HIV-1不能被彻底清除的主要障碍，是由于HIV-1的潜伏感染细胞（静息记忆CD4+T细胞）所构成的潜伏储库(Reservoir)的存在。处于潜伏状态的病毒多以原病毒cDNA的形式整合至宿主基因组中，难以受到病毒的致细胞病变效应，也不易受到高效抗逆转录病毒治疗药物的作用。如何激活潜伏感染的细胞储存库并联合高效抗逆转录病毒治疗药物进行杀灭是根治艾滋病极具挑战性的关键问题。尽管HDAC抑制剂用于激活潜伏病毒储库已经取得一定进展，但是距离临床应用仍有艰难的道路要走。例如探明不同HDAC亚型在HIV潜伏病毒储库形成中的作用机制，在激活潜伏细胞的同时不增加未感染细胞被感染的敏感性，建立HIV潜伏感染细胞与动物模型，用于各种药物或激活剂的筛选和检测等，均是需要亟需解决的问题。

总之，药物化学传统方法和药物设计新理念、新技术在抗艾滋病药物研发中综合运用、相得益彰，并已取得了令人瞩目的进展。有理由相信，药物化学、结构生物学、计算化学等多学科交叉将在未来抗HIV药物的研发中呈现更加光明的前景。

该文章在线发表后，被列为《Journal of Medicinal Chemistry》热点文章（“Most Read Articles”）。http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/acs.jmedchem.5b00497

附：Erik De Clercq教授简介

Erik De Clercq教授是比利时医学科学院院士、欧洲科学院院士、美国纽约州院士、保加利亚科学院名誉院士，同时是世界卫生组织专家顾问，26个世界性科学协会的成员，是Med Res Rev、J Med Chem、J Infect Dis等30余种国际刊物的主编或编委，研发了干扰素、核苷、非核苷类等10余种抗病毒药物(如valaciclovir、brivudin、cidofovir、adefovir、tenofovir等)。在Nature、Science等国际权威刊物上发表研究论文和综述高达二千余篇，在国际病毒学研究领域享有盛名。2008年获本年度欧洲最杰出的发明家称号（终身成就奖）；2010年与A. S. Fauci共同获得生物医学领域保罗杨森奖。Erik De Clercq教授为山东大学荣誉教授（2005年授予），自上世纪九十年代迄今，与山东大学药学院刘新泳教授在抗病毒药物研究领域已有20余年的密切合作，陆续获得科技部国际合作重点项目、国家自然科学基金重点国际合作研究项目的资助，目前已有多个抗艾滋病候选药物处于临床前评价。

http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/acs.jmedchem.5b00497

原文标题：Anti-HIV Drug Discovery and Development: Current Innovations and Future Trends