抗生素简史——关于抗生素不得不说的事儿

自天地初开，人和细菌已经不知道战斗了多少岁月，20世纪以前，人的武器只有自身的免疫系统，虽然天赋值不低，但无奈细菌开了挂，人类伤亡惨重。但进入20世纪没多久，人类掌握了大杀器——抗生素，一下扭转了战局，正当人类洋洋自得时，细菌这个挂逼点开了耐药buff，杀了一个回马枪，双方你来我往，至今未有胜负。所谓知己知彼百战不殆，作为人类成员，我们有必要好好了解抗生素、细菌和它的耐药性。

细菌大概可以分为两种：革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌。在革兰氏测试中，向细菌培养皿中加入一种紫色染料，如果细菌变为紫色，则称革兰氏阳性菌，而革兰氏阴性菌只会变为红色或粉红色。革兰氏阴性菌往往比阳性菌更具有耐药性，因为它们有更坚固的细胞壁。MRSA（抗甲氧西林金黄色葡萄球菌）感染和痤疮都是由于革兰氏阳性菌，莱姆病和肺炎的罪魁祸首则是革兰氏阳性菌。

细菌的耐药性一直是医生和抗生素研究者头疼的问题，细菌出于生存的本能，在与抗生素的斗争中会逐渐产生逃避抗生素攻击的机制或耐受抗生素的菌株，由于人类对抗生素的滥用，甚至产生了对所有已知抗生素都有耐药性的“超级细菌”。

中国的抗生素滥用情况最为严重，在一些小诊所，大剂量的抗生素点滴经常用于治疗感冒发烧喉咙痛这样的小毛病，有时候甚至病毒性感冒也这么治疗。中国科学院广州地球化学研究所应光国课题组获取首份中国抗生素使用量和排放量清单（Environ. Sci. Technol. 2015, 49 (11), pp 6772–6782），中国的抗生素人均使用量为欧美国家的5~8倍（人均终于胜一回了T T）。近期，中外研究人员甚至在牲畜和人身上发现了一种能对抗强效抗生素的“超级细菌”基因，这意味着人类所用抗生素中的“最后一道防线”有被攻破的风险（Lancet Infect Dis. 2015 doi: 10.1016/S1473-3099(15)00424-7）。研究人员呼吁，要以更大力度控制抗生素滥用。可喜的是，2015年初美国东北大学的科学家成功发现了近30年来的第一个新型抗生素teixobactin（Nature. 2015, 517, 455-459）。最近这篇文章还获评2015年百篇热门文章榜首（http://www.altmetric.com/top100/2015/#explore），足见科学界和公众的重视程度（点击阅读详细）。

下面小氘就带领大家认识一下本文的主角——抗生素大家庭。

1、β-内酰胺类抗生素（Beta-Lactams）

β-内酰胺类抗生素种类很多，第一个成员就是Alexander Fleming于1928年发现，大名鼎鼎的青霉素。所有的β-内酰胺类抗生素都含有一个β-内酰胺环，如阿莫西林和先锋霉素。这类抗生素可以阻碍肽聚糖——细菌细胞壁的重要成分——的合成，常用于对付革兰氏阳性菌感染。但时间久了有些细菌会分泌β-内酰胺降解酶使药物失效，于是产生了耐药性。尽管如此，青霉素类尤其是阿莫西林仍然是目前最常用的抗生素。

2、磺胺类抗生素（Sulfonamides）

诞生于1932年的百浪多息是第一个上市的抗生素药物，它便是磺胺类抗生素的成员。磺胺类药物因为具有广谱抗菌性而广受好评，曾经发展迅速。磺胺类是通过抑制细菌合成叶酸，阻止细菌的生长和繁殖。时至今日，磺胺类抗生素已经很少被使用，因为很多细菌都演化出了耐药性，而且这类药物可能会引起肝中毒。

3、氨基糖苷类抗生素（Aminoglycosides）

氨基糖苷类抗生素能抑制细菌的蛋白质合成，导致细菌死亡。它对革兰氏阴性菌和部分阳性菌有效，只能通过注射进入人体，因为消化道会分解氨基糖苷。链霉素是第一个肺结核治疗药物。然而由于自身的毒性。氨基糖胺类抗生素如今也不太使用了。

4、四环素（Tetracyclines）

四环素是广谱型抗生素，对革兰氏阳性菌和阴性菌都有效。它也是通过抑制细菌蛋白质合成，阻止细菌生长繁殖的方式杀菌的。尽管细菌的对四环素的耐药性越来越多，它仍然被用于治疗痤疮、泌尿感染、呼吸道感染和衣原体感染。四环素必须在饭前或饭后两小时服用，因为它很容易和食物结合，降低吸收率。

5、氯霉素（Chloramphenicol）

氯霉素也是广谱型抗生素，作用机理与四环素相似。氯霉素的毒性较大，在发达国家不到万不得已不会使用，不过也偶然用于眼部感染。由于价格低廉，发展中国家却广泛使用，世界卫生组织（WHO）也将氯霉素推荐为低收入国家治疗脑膜炎的一线药物。

6、大环内酯类抗生素（Macrolides）

大环内酯抗生素主要作用于革兰氏阳性菌，不过却是采用阻止细菌繁殖的机理。它可以杀死几种青霉素无能为力的细菌。尽管也面临耐药性问题，大环内酯类依旧是第二大类抗生素，其中红霉素最为常用。

7、糖肽类抗生素（Glycopeptides）

糖肽类抗生素，如万古霉素，通常被用为其他抗生素都不行时的“最后手段”。为了延缓细菌耐药性的发展，在什么情况下才能万古霉素有非常严格的界定。

8、恶唑烷酮类抗生素（Oxazolidinones）

恶唑烷酮类抗生素能够抑制革兰氏阳性菌的生长繁殖。该家族的第一例上市药物是2000年上市的利奈唑胺，不过环丝氨酸早在1956年就被作为抗结核病的二线药物。因为利奈唑胺价格昂贵，滥用情况较少，细菌耐药性还不明显。

9、安沙霉素类抗生素（Ansamycins）

这类抗生素对革兰氏阳性菌和部分阴性菌起作用。安沙霉素抑制细菌产生RNA，导致细菌功能紊乱，继而死亡。成员利福霉素用于治疗肺结核和麻风病。另外，安沙霉素还具有抗病毒活性，这在抗生素中是很少见的。

10、喹诺酮类抗生素（Quinolones）

喹诺酮类抗生素通过干扰DNA复制转录过程杀死细菌。它广泛用于泌尿感染，是2002年美国用量最高的抗生素。它在治疗动物感染方面也非常有效。正因为喹诺酮的大量使用，其耐药性问题正越来越突出。

11、链霉杀阳菌素（Streptogramins）

顾名思义，这类抗生素主要杀灭革兰氏阳性菌。链霉杀阳菌素处方通常是链霉杀阳菌素A和链霉杀阳菌素B的混合物（类似于鸡尾酒疗法），根据不同感染情况，使用不同比例，因而链霉杀阳菌素可以治疗很多耐药性感染，不过有些细菌也已经对它产生了耐药性。

12、脂肽类抗生素（Lipopeptides）

脂肽类抗生素是抗生素大家庭最年轻的成员，1987年才被发现，主要用于革兰氏阳性菌感染。达托霉素是其中最常用的一种。脂肽通过破坏细胞膜功能杀死细菌，正是由于这一独特的机理，这类抗生素的耐药性报道很少。脂肽只能注射使用，常用于皮肤和其他组织感染。

回顾了抗生素的发展历史，除了感叹人类科学家的聪明才智，也不得不佩服细菌的拼搏精神，不管人类搞出什么厉害的抗生素，细菌都能最终产生耐药性（趋势）。但耐药性产生的速度跟抗生素的正确使用有莫大关系，事实上，抗生素滥用助长了细菌的演化进程。为此，英国沉寂300年首度复活的“经度奖“（Longitude Prize）拿出一千万英镑（太土豪了）助力解决抗生素耐药性问题，其中重点就是克服医生和患者对抗生素的不恰当使用。

不要乱吃抗生素！

不要乱吃抗生素！

不要乱吃抗生素！

重要的事说三遍。

（本文由氘氘斋 供稿）