ACS C&EN封面故事：最应关注的10个化学初创公司（下）

美国化学会（ACS）旗下的新闻周刊《Chemical & Engineering News》(C&EN)以“封面故事”的形式，介绍了最应关注的10个化学初创公司。X-MOL将其编译于此，希望对大家的创业计划能有所启发。

前两天介绍了六家公司（上篇，中篇），今天再介绍最后四家公司（小编：预告下，文中会碰见大家的老熟人哦）。

7. Provivi

当Pedro S. Coelho在2008年从牛津大学毕业后来到加州理工学院开始念化学系的研究生时，他的志向是成为学术大牛。但是，在化学工程教授Frances H. Arnold的实验室里，他看到周围的化学家正在被生物学所吸引，并开始创立自己的公司。

这种创业精神很有感染力。当时，政府和私人投资者承诺提供资金，以结束国家对石油的依赖。但是，许多初创企业在努力降低生物产品的成本上都遇到了困难。“现在我们知道，当时的一些期望确实有点夸大，”Coelho说，“但是化学科学确实也在飞速发展。生物学已经深刻地影响了人们怎样去实现化学合成。”

Coelho“下海”创业的第一家公司就是Provivi，他在2013年创立这家公司，甚至早于他的博士论文答辩。Provivi旨在用低成本的方法生产昆虫信息素，农民可以用它来引开害虫并阻止它们交配，从而保护农作物。

该公司的核心技术是控制生物催化剂来产生其它方法很难合成的化学物质。这种催化剂来自于细胞色素P450酶的一种突变形式。

细胞色素P450酶就像是酶中的瑞士军刀，这种含铁蛋白可以在一些底物中插入单一的氧原子。Coelho注意到，这种生物学机制类似于合成化学家使用过渡金属催化剂来向分子中插入碳原子的方式。而酶和化学催化剂都已经用于C=C和C-H键的官能化。

这个现象给了Coelho以灵感。“如果自然进化使得P450可以催化各种单加氧相关的反应，那么将该酶用于人工制造的底物会怎么样？”他想。苯乙烯的环丙烷化是一个需要碳转移的重要反应，他发现从一种芽孢杆菌里提取的P450的一个变体确实可以催化这个反应，尽管其产率较低。

这一结果表明，生物催化剂可以驱动环丙烷化反应，但它们需要优化以变得更加有效并且更适于商业化。该小组使用定向进化方法来得到酶的变体，以实现更高产率，以及更强的对映选择性，后者对分子的生物活性至关重要。

很明显，生物催化剂早就可用于生产各种精细化学品，Coelho说。而Arnold和Provivi的联合创始人Peter Meinhold也早有相关的创业经验——Gevo公司的共同创始人，这是一个利用糖生产异丁醇的公司。

“我们对此技术非常有信心，原先以为不用太在意商业模式，”Coelho说。但这种想法使Provivi度过了很艰难的第一年。经过几个月对业内人士和投资者的采访，Coelho和Meinhold决定将重点放在信息素的农业市场。

收缩公司的侧重点被证明是成功的策略。今年夏天，Provivi从私募股权公司MLS Capital融资670万美元。Provivi的卖点是：随着生产成本的降低，信息素可以有更广泛地应用，而不是只用于高价值的水果和蔬菜。

Provivi现在正在招聘，其网站上显示了多个职位，因为它需要加快新技术的研发。“我们认为，自己是一个非常小的公司，所以我们的发展范围也应当有限，”Coelho说。“所以我们会集中精力做一件我们最在意的事：用经济和环境友好的方法来达到可持续的害虫控制。”

8. Revolution Medicines

大自然是化学大师，一半以上的药物都来自于大自然。但有一个问题：天然产物复杂性使其很难甚至不可能从实验室重新合成，更谈不上对其性能进行改善和批量生产。

伊利诺伊大学厄巴纳-香槟分校的化学家Martin Burke已经想出了一个聪明的方法，将这些过程分解成很多小步骤，然后再将这些步骤集成起来打造自然界的庞大分子。不仅如此，他还发明了一种机器，可以在理论上使其过程自动化。（小编：对啦，Burke教授，前面说的老熟人就是这位，X-MOL多次报道过的学术大牛，娶了女神化学家做老婆的人生赢家，现在看来还要加上创业明星的头衔了。关于Martin Burke教授的介绍，请点击这里阅读）

这些研发成果正是Revolution Medicines的核心技术。这是Burke在今年春季创立的利用天然产物研发药物的公司，并得到了Third Rock Ventures的资助。Revolution Medicines的第一个项目是改进两性霉素B，这是一个使用了数十年的具有潜在致命副作用的抗真菌药物。这个年轻的企业有野心用Burke的自动化分子合成机器开发对抗一系列疾病的候选药物。

在2014年，Burke证明可以通过结合12种分子模块来合成大多数多烯天然产物的核心结构，包括多萜烯、聚酮化合物、肽-聚酮化合物缀合物和脂肪酸。通过打破复杂的结构使之转变成模块化的亚单位，Burke的实验室合成出了以前只能从大自然中获得的一些分子。

一年后，Burke推出了一款机器，可以使分子组装的基本步骤自动化。在机器中插入包含分子模块的组件，按下“开始”，就万事大吉了。（相关阅读：上《Science》封面的"超级机器"，小分子合成的革命？）

模块化组件和自动合成的进步意味着Revolution Medicines的化学家可以研究天然产物的结构及其功能的关系，这在以前是非常艰巨的任务。此外，该技术还使研究人员能够改变天然产物的功能，比如删去带来副作用的化学基团。他们还可以调整它们来增加效能或生物利用度。

该公司的最终目标是用类似于化学家通过高通量筛选优化合成药物小分子的方式来优化天然产物药物分子。

Revolution Medicines最近聘请了第20名员工，预计将雇用更多的科学家。除了两性霉素B，这些研究人员还将此技术适用于其它的抗生素。

“在天然产物中总是有重复的分子模块，”Burke指出，“一个项目里的构建模块可能在另一个项目里也有很好的表现。我们设想一旦模块的数量上升，我们的生产能力将迎来指数型的增长。”

9. SLIPS Technologies

油漆的黏性使得油漆桶里总是会有一部分残留。那能不能把它们全部倒出来呢？SLIPS Technologies的科学家正在开发一种技术来实现这一点，当然，不止这一点。

仅创立一年的SLIPS公司，托生于哈佛大学威斯研究所的化学教授Joanna Aizenberg的实验室。Aizenberg专注于利用生物原理来设计新的材料，并特别关注大自然中的结构化表面如何保持光滑和清洁。

在2011年的《Nature》文章中，Aizenberg的团队揭示了用氟化液体涂覆Teflon膜来创造多孔滑表面（slippery liquid-infused porous surfaces，SLIPS）。自那时以来，通过化学官能化表面来固定液体，该小组已经证明了这项技术可以用于多种表面和液体（DOI: 10.1038/nature10447）。

Aizenberg说，举个例子，铝表面可以被粗糙化，然后用长链烷基磷酸盐使其官能化，这使得矿物油可平滑的置于其上来避免冰的形成。或者可以用全氟萘烷（一种血液代用品）来处理医用管道，以防止血液凝固。

这个技术得到了化学巨头巴斯夫（BASF）的青睐，并在2014年10月获得巴斯夫领头的一轮300万美元的融资。这家德国公司正在与SLIPS开发具有特殊涂层的热塑性聚氨酯。

SLIPS是不是唯一的研发光滑表面的初创公司。最值得注意的是2012年成立的LiquiGlide，这是来自麻省理工学院的初创公司，它今年也融资700万美元，今年早些时候。LiquiGlide分别与胶类产品生产商Elmer’s，欧洲蛋黄酱生产商Orkla和油漆罐生产商Pact Group确立了合作伙伴关系。

相比之下，SLIPS公开宣布的合作企业只有巴斯夫。不过，其首席执行官Daniel Behr说，他的公司正在与其他合作伙伴为消费品和工业品创造具有光滑表面的容器。而且，不像它的竞争对手，SLIPS最热衷于追求自己技术的工业应用，并在这方面有优势，Behr说。

他将SLIPS的技术比喻为涨潮时的岩石海岸，而润滑剂就如同海洋的水，可以完全覆盖不平整的岩石表面，使物体容易滑过。而LiquiGlide的系统就像退潮时的岩石海岸，他说。这个时候不平坦的表面会穿过液体，从而限制了其滑动性能。

拥有了卓越的技术，Behr和Aizenberg都在思考更远大的目标。他们提到了来自能源部高级研究计划局的基金，旨在开发阻止藤壶和贻贝吸附在船体上的船舶涂料技术，以保持船在水中平滑的移动。Aizenberg说，她的实验室曾将带此涂层的表面放入海洋中大约一年，也没有发现污垢。

其它的例子包括防止结冰的屋顶和制造具有透明、无污表面的医疗器械。Behr还指出他所说的工业应用：将该技术用到设备制造上，以加快清理和减少浪费。

为使该技术走向商业化，Behr正在实施一项“路演”，旨在继续融资1000万美元。他预计，第一种拥有此功能的产品将在2017年问市。Aizenberg认为更多的产品将在那之后源源不断的出来。“工具箱是巨大的，”她说。

10. Twist Bioscience

每一位研究DNA的科学家，最终都需要做两件事情中的一个，读或者写DNA的碱基序列。Emily Leproust想让她的Twist Bioscience公司成为最擅长写DNA的公司。

Leproust是Twist Bioscience的首席执行官和Agilent Technologies公司的前化学研发总监。她与合作者在2013年共同创办了Twist来开发自定义的DNA合成技术。

使用合成DNA的用户分为不同的阵营，Leproust说，一些人直接购买，另一些人自己合成。这两部分的人都不满于现状。

购买DNA的人不满意于其价格。“他们想要尝试的想法有金钱多，”Leproust说，“只要你的DNA能便宜点，他们就能够尝试更多的想法。”

那些买不起DNA的人利用分子克隆技术来自己合成DNA，包括利用宿主细胞复制质粒DNA。但他们并不乐意总这么干，因为这个过程非常繁琐，Leproust说。

Twist计划通过压低DNA合成的成本，以吸引这两种类型的用户。目前公司利用纳升规模的反应，声称可以让这两个阵营都乐于购买DNA。

合成DNA的价格通常取决于周转时间和寡核苷酸长度，序列越长价格越贵。Twist的合成目前的成本是每个碱基10美分，而其他公司收取的价钱在17至30美分左右。如今，Twist可以合成约1800个碱基的DNA的，今后会更长。

目前，大多数DNA合成使用亚磷酰胺化学反应。经典合成基因方法使用整个96孔板来合成单个基因的DNA。但是，这种方法要使用大量的试剂，从而使产生的DNA多于客户所需。较新的方法依赖于在微阵列上合成短DNA序列。虽然这样价格便宜了，微阵列方法产生的DNA过少，并且需要更多的下游组装基因的工作。而Twist表示，其芯片平台产生的DNA适量，正好有利于正确的基因组装。

Twist也使用相同的亚磷酰胺化学反应。“亚磷酰胺的化学过程没问题，”Leproust说。“但是，我们放弃了传统的96孔板，并把反应体积从100微升缩小到100纳升。”

Twist通过在96孔板大小的硅芯片上排列10000个纳米孔来达到这样的小型化。更妙的是，它将不同的基因安排在每个纳米孔中。因此，这种硅芯片可以说相当于10000个96孔板。

该公司可在每个纳米孔中合成高达100种最长含100个碱基的寡核苷酸，然后添加酶使这些DNA的短链连成整体的基因。由于Twist可以在空间上控制这些化学反应，从而使这一庞大复杂的过程在如此小的反应体积内完成。因为知识产权的原因，Leproust没有详细说如何做到这一点。该公司已在四月份为小部分客户合成DNA。

这样的便宜、快速的DNA合成给研究人员们带来了新的可能性。除了基因合成，Twist的技术可以被用于生成复杂的DNA片段库，用于基因组编辑或者用于药物研发。Leproust设想Twist的DNA被用于化工、医药、农业生物技术的企业以及学术界的研究。

“在过去的10年，在生命科学中一直都是以读DNA为主，”Leproust说。“我们希望成为写DNA的无可争议的领导者。”

而如果该公司能够成功，克隆技术就会过时。“我们的成功，将会为生物学研究方法带来巨大改变，”她说。

http://cen.acs.org/articles/93/i43/10-Start-Ups-Watch.html