配体“指挥”平面生物碱多样性合成

平面生物碱，顾名思义，就是没有手性胺的生物碱。其中包括我们所熟知从喜树中分离获得的著名抗癌药物喜树碱，从黄连中提取得到的抗菌中药小檗碱，从白叶藤中提取得到的抗疟药物白叶藤碱，以及从玫瑰树皮和树叶中提取的DNA拓扑异构酶抑制剂玫瑰树碱等。由于这些生物碱具有多种重要的药物活性，对于这类结构的分析和合成一直吸引着众多化学家的关注。

图1. 平面生物碱

针对平面生物碱的高效构建，华东师范大学姜雪峰（点击查看介绍）课题组提出了“配体调控多样性合成”的理念：选择简单易得的氮源原料，运用金属催化过程中配体调控不同的、甚至完全相反的反应路径，从而达到高效多样性构建不同家族平面生物碱的目标。2015年，该小组运用邻碘苯胺、苯炔和一氧化碳三个组分有序调控环合方式，基于配体控制CO插入速率和氟盐控制苯炔释放速率两个手段，高效的实现了菲啶酮和吖啶酮两个家族骨架的多样性构建（Angew. Chem. Int. Ed., 2015, 54, 14960-14964）。

图2. 菲啶酮和吖啶酮多样性构建。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

2016年，该小组再次运用配体效应和导向效应协同“指挥”金配位，成功地实现了两类不同取代的二氢喹啉（5位取代和7位取代）结构的选择多样性构建（J. Am. Chem. Soc., 2016, 138, 5218-52221）。

图3. 5位及7位取代二氢喹啉骨架多样性构建。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

最近，他们运用配体调控策略再次实现呋喃并喹啉酮和吲哚并香豆素两类结构的多样性构建。作者通过对呋喃并喹啉酮和吲哚并香豆素这两类看似不相干的骨架结构进行逆合成分析，发现了它们都具有共同的基元片段：2-羟基-2'-氨基二苯炔和羰基。假如能用这样一个简单底物选择性插羰环合，就可以一步合成这样两类不同的结构。然而，由于炔烃的两端一边是苯胺取代、一边是苯酚取代，这就产生了一个巨大的挑战：面对两种不同的配位位点、亲核位点、环合位点、插羰位点，如何让这个简单底物按照意愿有序地、选择性地进行插羰环合？作者再次运用配体效应、配位电负性以及插羰速率的微小差别，大幅度的扭转了反应途径。

图4. 合成挑战及解决策略。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

通过对催化剂以及配体效应的考察，发现使用平面刚性缺电性的1,10-菲啰啉二酮作为配体，可以实现“氧环合氮插羰”的途径，获得呋喃并喹啉酮结构；而使用大位阻富电性的双齿膦dppm作为配体时，则实现“氮环合氧插羰”的途径，选择性获得吲哚并香豆素结构。同时，这一模型还可适用于其他一系列亲核试剂（羧基、氨基、酰胺、富电子芳烃等），非常高效的实现多种多并环结构生物碱的多样性合成。

图5. 呋喃并喹啉酮和吲哚并香豆素的多样性构建。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

这一工作最近发表在Angew. Chem. Int. Ed. 上。

该论文作者为：Dong Ding, Guohao Zhu and Xuefeng Jiang

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Ligand Controlled Pd(II)-Catalyzed Regiodivergent Carbonylation of Alkynes for Syntheses of Indolo[3,2-c]coumarins and Benzofuro[3,2-c]quinolinones

Angew. Chem. Int. Ed., 2018, DOI: 10.1002/anie.201804788

导师介绍

姜雪峰

http://www.x-mol.com/university/faculty/10557