化学“神技术”综述（四）：人造分子机器，让分子自己制造分子

“就像宏观世界的工厂里机器被用来组装汽车一样，我们希望将来有一天在分子工厂里也能用分子机器来高效的制造新东西”，来自英国曼彻斯特大学的David Leigh教授这样告诉来访的BBC科学行动计划记者。

（一）会行走的分子

大自然一直是人类创作研究的灵感源泉，核糖体是细胞这个大加工厂里将氨基酸组装成蛋白质的组装机器，这个过程的一个关键步骤就是核糖体可以沿着mRNA定向移动，就像火车在轨道上向特定方向运行一样。这种定向移动在自然界中被广泛利用，例如细胞内部的驱动蛋白能在微管轨道上运载着囊泡并且定向移动一样（如下图所示）。2010年，David Leigh教授的团队报导了首例人工合成的能在线性分子轨道上定向移动的小分子系统（Nature Chemistry, 2, 96-101, 2010）。

这个可以行走的小分子有两只脚（结合位点），当其中一只脚移动的时候另一只脚一定要仍然和轨道相连以防止脱离轨道。两只脚和轨道的结合力在不同的酸碱条件下强弱不同，因此当环境在酸碱之间转换时，两只脚就会交换成为支点，并使小分子随机的向前行走一步或是保持原来的位置。

下图展示了分子行走的原理，概括说来即是利用酸碱来调控两种可逆的动态共价键的形成和断裂。分子（下图红色标注）行走时的两条腿首先连接在分子轨道最左端的1和2位点上（见下图a），当加入三氟乙酸时（条件I），1位点的亚胺键断裂，2位点的二硫键不变，在3位点形成一个新的亚胺键（见下图a和c），即“走了第一步”，因为这是一个动态平衡过程，只有一半的分子移动到2和3位点上。第二步，当加入二氮杂二环和温和的还原剂时（条件II），3位点的亚胺键保持不变，2位点的二硫键断裂，并在4位点形成一个新的二硫键（见下图b和d），分子又向前移动了一步，这个过程依旧是一个可逆过程。

当重复使用酸碱调控这个行走过程时，最后系统会达到稳定的平衡态，即在各个位点的分子的分布保持不变。为了使行走的过程变得有方向性，需要使用更加强大的还原剂和氧化剂（条件III），使2位点的二硫键彻底断裂，并且在4位点形成不可逆的二硫键（见下图）。当重复酸化处理（条件I）和氧化还原处理（条件III）三次时，连接在3和4位点的分子占43%，但当重复用条件I和II处理时，比率却只有19%。

通过这样巧妙的设计，David Leigh 教授的团队迈出了构建人造分子机器的第一步 — 通过人工合成获得了一个可以定向移动的小分子系统。

（二）分子工厂的工具—会运输和组装货物的分子

除了能够定向移动，核糖体还可以通过信使RNA传递的信息，有序地将转运RNA运送来的氨基酸组装起来合成蛋白质。这个巨大的分子机器存在于所有的生物细胞里，为了能够让人工分子机器模拟这个过程，David Leigh 教授的团队又设计了能运载氨基酸和组装氨基酸的分子机器。他们在这个分子机器上装备了一个可以沿分子轨道运动的功能化的纳米级别的分子环，环在分子轨道上向前移动的同时摘取分子轨道上的构造单元并将它们按照特定的顺序组装，最终合成目标新分子。

下图中右侧展示了所用的人工分子机器的轮烷结构，橘黄色标记的为轮烷的链状轴部分，白色标记的为可以移动的轮烷的环状部分，绿色、粉色和紫色标记的是待组装的氨基酸单体，橘色链的左端采用较大的分子来防止环状分子的滑出（Science, 339, 189-193, 2013）。

图片来源：catenane.net

下图展示了这个分子机器的运作原理，首先铜离子诱导线状分子穿过分子环自组装成一个轮烷结构（见下图A-C），这个结构的左端被封锁因此分子环只能向右移动。接着在分子环上连上一个活性的“反应臂”，分子机器开始运作，分子环在线性轨道上左右移动直到被轨道上第一个障碍物（绿色氨基酸小球）堵塞（见下图D），这时环上的反应臂将障碍物和轨道分离并将其转移到反应臂上形成一个新的反应位点（见下图E和F），障碍物移除后分子环继续向前移动，遇到下一个障碍物后重复上一次的分离和转移操作，同时分子环上形成的肽链分子也逐渐被延长（见下图G和H）。一旦轨道上所有的障碍物（氨基酸）都被依次移除和转移，连接有新和成的肽链的分子环即从轨道上脱离下来，合成结束（见下图I）。

图片来源：catenane.net

David Leigh 教授的团队利用10¹⁸个这样的分子机器同时“加工”，第一次用“人工合成分子制造分子”的方法得到了毫克级别的单一序列的目标肽链分子。

现代生活中的化学产品——塑料、药物、催化剂等等的合成的过程通常繁琐、低效、成本高，然而自然界中的分子却是由其它分子高效制造而得，亿万年的进化过程让生物选择了这种合成方式必然有它的原因。虽然第一代的分子机器仍有许多不足，如合成过程耗时较长等，但是当科学家们学会怎样利用分子机器制造各种各样的目标分子，将会给传统的合成功能分子和材料的方法带来不一样的思路和全新的变革。

http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/acs.chemrev.5b00146