深度了解2018沃尔夫化学奖得主（一）：Fujita的“结晶海绵”——海纳百物，有图有真相

日前，有“诺贝尔奖风向标”之誉的“沃尔夫奖（Wolf Prize）”揭晓，其中的化学奖颁给了日本东京大学的Makoto Fujita（藤田诚）教授和美国加州大学伯克利分校（UC Berkeley）的Omar Yaghi教授（图1）。这两位的研究领域都属于配位化学和超分子化学的范畴。不同的是，Fujita教授更多侧重于用金属和有机配体构造大孔的离散结构，以及使用金属有机框架（MOF）结构吸附天然产物并解析其结构；而Yaghi教授更加侧重于多孔材料的结构创造，包括金属有机框架和共价有机框架（COF），及其气体吸附性能开发和其他物理化学性能的拓展。两位的代表作分别是Fujita教授的大孔超分子笼（Cage）和结晶海绵（Crystal Sponge，也称“晶体海绵”），以及Yaghi教授的MOF和COF。由于他们的研究成果非常多，笔者会以四期专栏来详细全面介绍这两位科学家的研究历程，顺便侃一侃那些论文背后的有趣故事。

图1. 2018年度沃尔夫化学奖得主Makoto Fujita教授（左）和美国加州大学伯克利分校的Omar Yaghi教授（右）。图片来源：University of Tokyo / UC Berkeley

沃尔夫奖简介

首先让我们来了解一下沃尔夫奖。沃尔夫奖由以色列企业家、化学家、慈善家里卡多•沃尔夫（Ricardo Wolf）设立，于1978年首次颁发。该奖每年颁发一次，奖励对推动人类科学与艺术文明做出杰出贡献的人士，分化学、医学、物理学、农业、艺术以及数学六个奖项，获奖者可以获得10万美金的奖金。沃尔夫奖是声名卓著的顶级荣誉，在化学和物理学领域，沃尔夫奖的重要性被认为仅次于诺贝尔奖；其医学奖也仅次于诺贝尔奖和拉斯科奖（Lasker Prize）；而在没有诺贝尔奖的数学和农业领域，沃尔夫奖往往被视为这两个领域的“诺贝尔奖”。值得一提的是，我国农业科学家袁隆平曾在2004年因“杂交水稻”获得沃尔夫农业奖，那也是我国学者首度获此奖项。

据不完全统计，沃尔夫物理奖、化学奖和医学奖的获得者中有三分之一的人获得了相关领域的诺贝尔奖。例如，阿达•约纳特（Ada Yonath，1939-）与乔治•费埃尔因在“核糖体蛋白合成，光合作用中的光反应”领域中获得突出成就，获得沃尔夫化学奖。3年之后，阿达•约纳特便获得了2009年诺贝尔化学奖，也是45年当中唯一一位获得诺贝尔化学奖的女科学家。所以，沃尔夫化学奖一定程度上也被认为是未来诺贝尔化学奖的风向标。

Makoto Fujita教授简介

本年度沃尔夫化学奖得主之一的Makoto Fujita教授，现年61岁。他于1987年在东京工业大学获得工学博士学位，1999年在名古屋大学获得教授职位，2002年来到东京大学执教至今。本次获奖，沃尔夫基金会认为他的贡献是“for conceiving metal-directed assembly principles leading to large highly porous complexes”，即，他提出的金属导向组装原理，为合成超分子结构找到了更简单更高效的方法。

看到这里，可能听说过Fujita教授的人会问，怎么没提Fujita的不需要长单晶就能解析结构的“结晶海绵”法？别急，其实除了结晶海绵技术，Fujita教授还有另两个重要的超分子体系：M_nL_2n超分子球和M₆L₄超分子八面体笼（这里M为钯/铂等贵金属，L为有机吡啶类配体）。

接下来，让我们随着Fujita教授这三个研究课题的发展历程，来回顾一下大牛的奋斗史，并体会一下光鲜大作背后的辛酸，还有他与其他科学家的不为人知的交集。

从“四边形大环”到“结晶海绵”

相信很多还在读研究生的朋友们可能是从“结晶海绵”开始了解Fujita组的研究，而更早入行的朋友们可能还知道Fujita组的M_nL_2n超分子球。这个著名“结晶海绵”最初是怎么发现的呢？

时间需要追溯到1990年，那时博士刚毕业三年Fujita教授在千叶大学做研究，和Ogura教授合作发表了首次报导“四边形大环”的论文，他们利用已二胺保护的钯硝酸盐，跟4,4'-联吡啶配位，构筑了一个离散的零维平面四边形超分子组装体。只是当时X-射线衍射技术还未普及，只使用了核磁共振谱表征了产物。1999年的Fujita教授在名古屋大学开始独立研究以后发表了“四边形大环”的晶体结构论文（图2a/b），并研究了其客体分子包裹性质。细心的朋友们可能会发现，这篇文章发表的刊物是Bull. Chem. Soc. Jpn.^[1,2] 为什么当时最新的发现会没有在更热门的杂志上跟大家见面呢？原来，当时美国还有一位超分子化学的大牛、现任的JACS 杂志主编Peter J. Stang也正是做类似的工作。笔者为大家找来了Stang同一年稍微比Fujita早一点发表的一篇J. Am. Chem. Soc.（图2c）。可以看到，这个四边形的设计和结构跟Fujita的如出一辙，殊途同归。

图2. Fujita四边形大环配体设计（Scheme 1）；a）Fujita四边形大环晶体结构；b）Fujita四边形大环晶体堆积图。Stang四边形大环配体设计（Scheme 2）；c）Stang四边形大环晶体结构。

据说，当时Stang的文章一出来，Fujita的这篇文章就很难找到出路了。朋友们在做研究的过程中是不是也遇到过，自己的一个idea刚做出来却发现正好有个类似或者一模一样的工作在某某杂志刚刚ASAP？看来，这种打击大牛们一样也会遇到。笔者从Fujita组毕业的朋友那里了解到，直到2010年，Fujita教授对于此事还有些“耿耿于怀”。当然，当时的一些“过结”到十几年后的如今都已经烟消云散。2018年美国化学会的春季年会，两位超分子化学界的大牛在一起谈笑风生，颇有相逢一笑泯恩仇的意味。Stang教授在自己的演讲中还调侃说，自己是没办法像Makoto一样得到那么多超分子笼的结晶。

发表完这个离散结构的四边形大环，Fujita和合作者们就在想：能否有办法把离散结构给连起来变成网状结构？这也是他们课题组早期的配位网状结构（Coordination Network）的雏形。于是，时间来到1994年，他们在J. Am. Chem. Soc.上发表了镉离子跟4,4'-联吡啶配位而形成的无限结构——方块格子状配位网状结构，并且这种网状结构的格子可以包裹二溴代苯（图3）。^[3] 到了2000年，他们可以通过控制金属的配位数而得到二维网状结构、一维链结构和零维双核镉配合物。^[4] 并且更换不同的有机配体，可以调控格子的大小。^[5] 从这一时期的文章可以看出来，Fujita在当时还没有给自己合成的配位网状结构一个清晰的命名。因而在文章中多次出现不一样的描述，例如“Infinite Framework”、“Coordination Polymer”，还有“Coordination Assembly”等等。其实，这些名字都跟后来Yaghi教授的“金属有机框架”和Susumu Kitagawa的“多孔配位聚合物（Porous Coordination Polymer，PCP）”大同小异。但后两者从名字上确实知名度要高一些，也更加形象。这样看来，大家给自己的化合物或者组装体取一个简洁、达意、生动、响亮的名字很重要。

图3. Fujita方块格子状配位网状结构。

图4. Fujita方块格子状配位网状结构。a）一维链状结构；b）二维平面结构；c）三维立体结构。

直到2000年的这篇论文，^[6] Fujita终于确定了这些化合物的命名，从此他们课题组的金属有机框架结构都统称“配位网状结构（Coordination Network）”，比如著名的“结晶海绵”，其本质上就是一个有孔的金属有机框架结构。可能为了增加区分度，以及展示自己研究的独特性，Fujita课题组的配位网状结构并不侧重强调“有孔（Porous）”，但侧重强调“客体包裹（Enclathration/Encapsulation）”，也不做任何的气体吸附表征。实际上，“有孔”跟“客体包裹”是直接相关的。目前金属有机框架结构合成后的三个处理步骤：“溶剂交换（Solvent Exchange）”、“活化（Activation）”以及“气体吸附（Gas Adsorption），实际和“使用低沸点客体分子交换出孔道中高沸点客体分子”、“高温低压抽出孔道中的低沸点客体分子”以及“用气态客体分子占据框架结构的孔道”是一一对应的。

说到这里，难免需要讨论一下谁是金属有机框架结构的第一个发明者？Susumu Kitagawa在2004年的Angew. Chem. Int. Ed.一篇介绍PCP的综述中，^[7] 明确的表明了首先发明了PCP的是R. Robson（1990年），^[8] 之后是Fujtia的二维方格子结构（1994年），^[3] 紧随其后Yaghi报导了一个MOF结构可逆、选择性结合客体分子（1995年），^[9] 接着Kitagawa自己也报导了一个配位聚合物结构的气体吸附性能（1997年）。^[10] 如果我们仔细查阅金属有机框架结构的历史文献，确实遵循如其所说的时间线（图5）。可以说，发明人和各自对于此领域的贡献是没有任何疑问的，唯一的疑问在于这一工作如果获得诺贝尔奖，最终的得主会是哪几位。如果有这么一天，头疼的应该是瑞典皇家科学院吧。

图5. Robson、Fujita、Yaghi、Kitagawa与他们设计的金属有机框架结构。

回到今天的话题，在经历了从零维的四边形大环离散结构，再到一维、二维和三维的无限框架结构之后，真正产生“结晶海绵”实体的要数2002年的这篇Angew. Chem. Int. Ed.。标题称这个MOF是具有弹簧一样（Spring-like）的柔性孔道，并且在客体分子的吸附和脱附中仍然能保持晶态（图6a-d）。^[11] 从文章中可以看出来，当时发现的这个现象并没有引起作者的特别重视，而且发表以后也没有引起读者的多大反响。究其原因，MOF结构中溶剂分子以及其他小分子的吸附和脱附现象很常见，能在这一过程中保持单晶到单晶转换（Single-Crystal-to-Single-Crystal Transformation）的也不少。除了Fujita教授，当时很多研究者可能都觉得这个现象有意思，但并没有拓展这一性能的其他应用。然而，功夫不负有心人，在积累了多年主客体化学的经验，以及对这一现象的深刻思考，Fujita组终于在2013年推出了他们的“结晶海绵”技术，利用MOF的柔性孔道吸附天然产物，利用柔性MOF在客体分子吸附和脱附中仍保持晶态，使用X-射线单晶衍射技术（X-ray Single Crystal Diffraction）把吸附在MOF孔道中的客体分子可视化，达到辨别其结构和绝对手型的应用（图6e和f）。^[12] 这种无需结晶的晶体技术适合复杂天然产物的结构解析，以及手性绝对构型的辨别。这篇报道在世界范围内引起了很大的反响，除了科学界，制药届和工业界也一样兴奋，因为他们认为这种技术能够帮助他们在天然产物和药物的结构分析、手性辨识上，起到重要的作用。

图6. a-d）Fujita在2002年报导的柔性孔道金属有机框架结构。e-f）Fujita结晶海绵技术。

归根结底，这个网状结构之所以能够吸附小分子并且通过X-射线衍射技术将包裹其中的分子可视化，从而确定结构、构型构象和手性中心，关键在于整个结构的低对称性，还有孔道对客体分子的强作用力。其实，很多网状结构在设计时都是拥有极高的对称性，适合吸附气体分子，但不适合用来吸附小分子并解析结构。另外，孔道的伸缩性对牢固吸附客体有很大的积极作用。可以说，Fujita突破性地把多孔金属有机框架结构应用到分子检测领域，未来有可能对制药、化妆品和天然产物合成行业提供巨大的帮助。

——小结——

从一个小的发现，经过缜密的思索，发掘其中的应用潜力，然后实现一个大的发现，这需要丰富的想象力和极强的行动力。笔者在这里抛砖引玉，以Fujita教授的研究经历作为引子，希望广大科研工作者也能够在自己的研究中以小见大，把自己研究的对象吃透，真正了解它的一切特性，为开发其他实际应用打下基础。另外，在阅读大牛们的作品时，带着探究和批判的精神去学习，把他们的研究精神放到自己的科研中来，那么或许距离创造大作会更进一步！

意犹未尽？敬请关注后面几天的推送吧，更多有意思的内容等着与您分享。

参考文献：

1. Makoto Fujita, Jun Yazaki, Katsuyuki Ogura, J. Am. Chem. Soc., 1990, 112, 5645-5647.

2. Masaru Aoyagi, Kumar Biradha, Makoto Fujita, Bull. Chem. Soc. Jpn., 1999, 72, 2603-2606.

3. Makoto Fujita, Yoon Jung Kwon, Satoru Washizu, Katsuyuki Ogura, J. Am. Chem. Soc., 1994, 114, 1151-1152.

4. M. Aoyagi, K. Biradha, and M. Fujita, Bull. Chem. Soc. Jpn., 2000, 73, 1369-1373.

5. K. Biradha and M. Fujita, J. Chem. Soc., Dalton Trans., 2000, 21, 3805-3810.

6. Kayoko Kasai, Masaru Aoyagi, Makoto Fujita, J. Am. Chem. Soc., 2000, 122, 2140-2141.

7. Susumu Kitagawa, Ryo Kitaura, Shin-ichiro Noro, Angew. Chem. Int. Ed., 2004, 43, 2334-2375.

8. B. F. Hoskins, R. Robson, J. Am. Chem. Soc., 1990, 112, 1546-1554.

9. O. M. Yaghi, G. Li, H. Li, Nature, 1995, 378, 703-706.

10. M. Kondo, T. Yoshitomi, K. Seki, H. Matsuzaka, S. Kitagawa,  Angew. Chem. Int. Ed., 1997, 36, 1725 – 1727.

11. Kumar, Biradha, Makoto Fujita, Angew. Chem. Int. Ed., 2002, 41, 3392 – 3395.

12. Y. Inokuma, S. Yoshioka, J. Ariyoshi, T. Arai, Y. Hitora, K. Takada, S. Matsunaga, K. Rissanen, M. Fujita, Nature, 2013, 495, 461-466.

Wolf Foundation：

http://www.wolffund.org.il/index.php?dir=site&page=winners&cs=941

Fujita

http://www.x-mol.com/university/faculty/49597

课题组主页

http://fujitalab.t.u-tokyo.ac.jp/home_e/

（本文由叶舞知秋供稿）