中科大顾振华团队Chem：扭转张力四两拨千斤

副标题：铜催化的环状二芳基并碘鎓盐不对称开环构建轴手性化合物

阻旋异构体（atropisomers）的手性源自一根单键的旋转受位阻效应影响而产生的立体化学轴向手性，亦被称为轴手性（axial chirality）。而联芳基轴手性化合物作为一类重要的阻旋手性化合物广泛存在于天然产物、手性配体以及药物分子之中。然而合成具有光学活性的联芳基轴手性化合物却一直面临着巨大的挑战，目前合成联芳基轴手性化合物的策略重要集中在：（1）从头合成芳香环（例如不对称[2+2+2]环加成）；（2）金属催化的不对称交叉偶联反应；（3）联芳基化合物的去对称化反应；（4）动态动力学拆分构建轴手性化合物（图1A）。

图1. 研究背景与课题概览。图片来源：Chem

中国科学技术大学的顾振华教授（点击查看介绍）团队一直致力于在温和条件下高效、简便、原子经济地合成平台式联芳基轴手性化合物。2016-2017年，顾振华教授团队通过过渡金属钯催化不对称交叉偶联的策略合成芳基苯乙烯和2-芳基-2-环己烯酮轴手性化合物（Angew. Chem. Int. Ed., 2016, 55, 2186; 2017, 56, 4777），并且通过这两类含烯烃轴手性的“平台分子”多样性地合成了其它结构的轴手性化合物。2018年，该团队以环状二芳基并碘鎓盐为原料，通过廉价过渡金属铜与Bn-Pybox手性配体配位后在温和的反应条件下以高产率（>99%）和高对映选择性（>99%）开环合成了联芳基轴手性化合物；同时碘原子的保留，展现了原子经济性的环保理念与分子衍生性的潜力（图1B）。相关成果发表在Cell 的姐妹刊——综合性化学期刊Chem 上，共同第一作者为博士研究生赵坤和硕士研究生段龙辉。

众所周知，非环状二芳基碘鎓盐是有机化学反应中常用的芳基化试剂，但相较而言环状二芳基并碘鎓盐的反应活性却相差许多，犹如云泥之别，这便是该课题肇始要解决的第一个难题。该团队选择在联芳基轴C-C键的邻位（C5、C12）引入两个甲基，一方面预装阻旋基团，更重要的是希望构建C5-C6/C7-C12的扭转二面角，从而构建碘鎓五元环的扭转张力，从而解决环状二芳基并碘鎓盐反应活性差的难题，使反应可以在温和条件下进行，更利于手性控制与保持。通过X射线单晶衍射以及实验证明该设计确实行之有效（图2），1a的反应活性得到极大提升，远优于平面结构的1b；1c的实验数据不仅排除了甲基供电性提升反应活性的这一假设，同时较1b更弱的反应活性揭示了C-I键邻位（C2）位阻对反应活性的抑制作用。这一通过构建扭转张力从而增强环状二芳基并碘鎓盐反应活性的策略，四两拨千斤地解决了环状二芳基并碘鎓盐反应活性差的问题，将一直坐“冷板凳”的环状高碘盐重新带回了大家的视野。

图2. 环状二芳基并碘鎓盐的结构与反应活性。图片来源：Chem

如图3所示，作者接下来以1a和对甲基苯胺的反应为模板反应，对反应条件进行了优化，对手性配体进行了考察。通过对照实验对铜源、手性配体、反应温度进行筛选，最终确定了最优反应条件：Cu(Bn-Pybox)₂PF₆ （或Cu(Inda-Pybox)₂PF₆）(5 mol%)为催化剂，二氯甲烷（DCM）为溶剂，Na₂CO₃为碱，在0 ℃下反应即可以99%的产率、98%的ee值得到目标产物2a。

图3. 反应条件优化。图片来源：Chem

在此基础上，作者对底物的适用性进行了扩展。如图4所示，作者对芳胺类底物进行了考察，结果发现无论芳基上带有吸电子基、供电子基或者大位阻基团，均可以良好至优秀的产率、优异的对映选择性（90%->99%）得到目标产物。三氟甲磺酰胺以及多种苄胺也可以很好地实现该反应。

图4. 胺类底物拓展。图片来源：Chem

作者进一步拓展了联二芳基并碘鎓盐底物的范围，如图5所示，实验数据表明无论对称结构的环状高碘盐还是非对称结构的环状高碘盐，甚至改变阻旋基团为双乙基（2dd、2ee）、双对甲苯磺酰氧基（2oo）、甲基/萘环（2jj）、甲基/异丙基（2qq）以及经典的联萘骨架（2pp），均可以良好至优秀的产率、优异的对映选择性（88%->99%）的结果得到目标产物。当C-I键邻位有杂原子（2kk、2ll）或甲氧基（2mm）时，通过升高温度或延长反应时间，也能够较好地实现该反应。

图5. 联二芳基并碘鎓盐底物拓展。图片来源：Chem

针对该反应的机理探究，该团队进行了一系列的控制实验：（1）产物ee值与Ph-Pybox/Cu(OTf)₂比例的关系（图6A）；（2）产物ee值与配体ee值的关系（图6B）。基于以上实验，作者提出了如图7所示的反应机理：非催化活性物种A1在反应体系中可以快速解离为催化活性物种A3，接下来与底物1a作用生成优势构型的三价铜中间体A5，苯胺与铜配位后在碱的作用下生成中间体A7，接下来还原消除得到目标产物。需要注意的是苯胺底物的大量存在亦会与铜配位，从而生成不具有手性控制但是具有催化活性的铜/胺络合物，该物种促进的反应即为背景反应，对手性的控制提出了更高的要求。同时这一机理的提出也通过动力学实验得到了佐证（图6C）。

图6. 控制实验。图片来源：Chem

图7. 机理假设。图片来源：Chem

接下来，该团队与中国科学技术大学傅尧教授团队合作进行了DFT计算（图8），对该反应的历程进行了进一步的探究。计算结果发现引入扭转张力的反应底物1a铜催化开环活化能（3.7 kJ/mol）的确远低于平面结构的1b铜催化开环活化能（19.3 kJ/mol）。同时氧化加成可能并不是决速步。

图8. DFT计算。图片来源：Chem

——总结——

顾振华教授团队经过对环状二芳基并碘鎓盐的不断研究探索，开发了一种铜催化不对称开环构建联芳基轴手性的方法，不仅通过预置扭转张力的方法克服了环状二芳基并碘鎓盐反应性远远弱于非环状二芳基碘鎓盐的瑕玷，同时碘原子的保留大大提高了这一反应的原子经济性与拓展实用性，为快速、高效、经济地合成平台式联芳基轴手性化合物提供了新的方法和思路。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Enhanced Reactivity by Torsional Strain of Cyclic Diaryliodonium in Cu-Catalyzed Enantioselective Ring-Opening Reaction

Kun Zhao, Longhui Duan, Shibo Xu, Julong Jiang, Yao Fu, Zhenhua Gu

Chem, 2018, DOI: 10.1016/j.chempr.2018.01.017

顾振华

http://www.x-mol.com/university/faculty/14772

课题组主页

http://staff.ustc.edu.cn/~zhgu/

（本稿件来自Chem）