中国科学家破解蜈蚣剧毒之谜

作为“五毒”之一，蜈蚣肯定承包了很多人的童年阴影，它们令人毛骨悚然的外表之下，更藏着危险的杀机。很多故事中的蜈蚣都是心狠手辣的角色，比如《西游记》里的“多目怪”（一条大蜈蚣），《白蛇传》里的“蜈蚣精”，《葫芦娃》里的“蜈蚣小妖”等。

图片来源：《葫芦兄弟》/上海美术电影制片厂

真实世界中，拥有致命毒液的蜈蚣也是捕猎好手，广泛分布于除南极洲外的各大洲陆地上。蜈蚣身体前端的一对足变异成毒肢，上面生有毒腺。蜈蚣捕猎时会将毒肢狠狠刺入猎物体内，并注射进大量毒液。蜥蜴、蟑螂、田鼠等等多种动物都在它们的菜单上，其中不少猎物的体型要比蜈蚣庞大数倍乃至数十倍。小小的蜈蚣对人类也有不小的威胁，被咬后的患者会出现疼痛、水肿，严重者甚至会出现高血压、呼吸衰竭、昏迷直至死亡。

蜈蚣毒液究竟是如何发挥作用的呢？最近，由中国科学院昆明动物研究所的赖仞课题组牵头的研究团队发现了金头蜈蚣（Scolopendra subspinipes mutilans）毒液中起关键作用的多肽毒素SsTx，这种毒素可阻断对多种生命活动都非常关键的KCNQ钾离子通道，从而同时破坏心血管、呼吸、肌肉和神经系统的正常功能，以快速杀死体型巨大的猎物。基于这一机理，研究团队还发现KCNQ钾离子通道开放剂瑞替加滨（Retigabine，一种抗癫痫药物），可用于治疗实验动物的蜈蚣毒液中毒。这为治疗蜈蚣咬伤提供了宝贵的潜在治疗手段。该文近期发表于PNAS，昆明动物所赖仞研究员、杨仕隆博士、周鸣研究员（同为贝勒医学院教授）、中国科学技术大学田长麟教授为共同通讯作者；昆明动物所博士研究生罗雷、李博文、华中科技大学汪盛博士、中国科学技术大学吴芳明博士为共同第一作者。^[2]

为什么会选择研究蜈蚣呢？赖仞研究员说：“蜈蚣的捕食效率可能是有毒动物中最高的。” ^[1] 体重3 g的金头蜈蚣PK体重45 g的小鼠，只需30秒就可将其放倒（下图）。毒液作为蜈蚣捕猎的核心武器，而且也具有某些药用价值，自然引起了研究人员的兴趣。

赖仞研究员和合作者们多年来一直研究蜈蚣毒液的成分、功能和生物学机制，他们的前期工作分析了蜈蚣毒液的复杂成分，探究了蜈蚣毒液引发疼痛的原因，并且在毒液中发现具有药用潜力的活性多肽，但是蜈蚣“以小博大”征服巨大猎物的分子机制此前仍然是一个谜。^[2] 在最新的工作中，研究人员将目光锁定在名为“幽灵毒素”（Ssm Spooky Toxin，SsTx）的多肽上，SsTx能干扰广泛存在的KCNQ钾离子通道家族。

SsTx和钾离子通道KCNQ4的分子对接结果。图片来源：PNAS

SsTx成熟肽由53个氨基酸构成，整体折叠成一个团块状的形状，12号位和13号位的精氨酸和赖氨酸使其表面带正电荷。SsTx的这些结构特征就决定了它与钾离子通道有很好的亲和性。而KCNQ钾离子通道对外开口部分带有负电荷，这一设计原本是为了让钾离子更容易通过，但也让SsTx钻了空子。仅仅10 μM的SsTx毒素就可以在0.1秒内堵塞钾离子通道，使心脏和呼吸系统麻痹。研究者还使用含SsTx毒素的原始蜈蚣毒液和不含SsTx毒素的原始蜈蚣毒液对比，发现后者的心血管毒性大幅降低，这也说明了SsTx毒素是蜈蚣毒液起作用的关键。

SsTx的NMR结构与静电势分布。图片来源：PNAS

既然SsTx的毒性机制依赖于KCNQ阻断钾离子通道，那么使用能打开KCNQ钾离子通道的药物，是不是能对抗SsTx的毒性呢？研究团队尝试了KCNQ钾离子通道开放剂瑞替加滨，这种用于治疗癫痫药物不负众望，在动物实验中可抵抗蜈蚣毒液导致的中毒症状。

注射SsTx小鼠的胸主动脉血管强烈收缩，瑞替加滨可以有效缓解症状。图片来源：PNAS

蜈蚣是不是超可怕的！

然而，再厉害的蜈蚣生在大吃国也躲不过……

这样的命运……

附：如果您觉得本文的蜈蚣相关图片还不足以“带来强烈不适”，欢迎访问原文SI部分，有金头蜈蚣捕食小白鼠的视频。参考资料2中昆明动物所的官网报道，也可观看该视频。

【X-MOL提示：本文内容仅属学术研究范畴，不能指导临床药物的使用。任何药物的服用与停用，都应以医嘱为准！】

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Centipedes subdue giant prey by blocking KCNQ channels

PNAS, 2018, DOI:10.1073/pnas.1714760115

参考资料：

1.https://www.chemistryworld.com/news/deadly-component-of-centipede-venom-identified/3008568.article

2.http://www.kiz.ac.cn/xwzx/kydt/201801/t20180123_4937308.html

3.https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Centipedes_as_street_food.jpg

（本文由氘氘斋供稿）