Janus药物共轭体：提高联合化疗效果的新思路

注：文末有研究团队简介 及本文作者科研思路分析

目前肿瘤化疗仍是大多数癌症患者不可缺少的治疗方法，但是化疗药物往往缺乏选择性，而且肿瘤细胞容易产生多药耐药性，严重影响化疗的效果。因此，研究可逆转肿瘤多药耐药性的功能性药物输送系统在提高化疗药物药效、降低毒副作用等方面将具有广阔的应用前景。纳米药物载体，如脂质体封装的抗癌药物在临床前和临床实验中已被证实能够通过降低毒性和增强疗效来提高治疗指数。然而，传统脂质体存在载药量低（一般<10%）、稳定性差、药物容易泄漏等问题，导致治疗效果不理想，并且容易引发机体的毒副作用。

由于肿瘤具有异质性和耐药性等问题，单独使用一种药物通常难以取得良好的治疗效果，因此人们一直致力于设计可以装载多种抗癌药物的纳米载体，通过协同治疗作用来提高治疗效果。相比于单一或连续给药，联合用药可使癌细胞更不容易发展补偿性耐药机制。研究表明，抗癌药物组合无论是发挥协同作用还是拮抗作用，一般都依赖于联合用药中各化疗药物之间的摩尔比，特别是全身给药后控制肿瘤组织处不同药物的特定释放比例对疗效起着至关重要的影响。例如，CPX-1（注射用伊立替康/氟尿苷脂质体，1:1）对胃肠道瘤具有较好的协同治疗效果。

近日，北京大学工学院生物医学工程系的戴志飞教授（点击查看介绍）和附属第三医院合作，设计合成了一种具有高度对称性的Janus药物共轭体，即两亲性氟尿苷-喜树碱共轭化合物（Janus Camptothecin-Floxuridine Conjugate, JCFC）。它以季戊四醇分子为骨架，利用对肿瘤微环境敏感的酯键，分别将两个疏水性的抗癌药物喜树碱分子与两个亲水性的抗癌药物氟尿苷分子连接在一起。该JCFC共轭化合物在极性溶剂中可自组装形成具有类似脂质体双层膜结构的纳米胶囊（NCs）。JCFC纳米胶囊的双层膜厚度大约为3.7 nm，载药量高达60%以上，远远大于传统脂质体的< 10%，可在各种生理缓冲液中稳定分散，且可避免药物分子在循环过程中的泄漏。与游离的氟尿苷及喜树碱相比，JCFC纳米胶囊能够显著被癌细胞摄取。最令人兴奋的是，静脉给药后，JCFC纳米胶囊可高效富集到达肿瘤部位，在酸性微环境和酯酶的作用下，可以按照1:1的摩尔比释放抗癌药物氟尿苷与喜树碱，发挥出显著的协同治疗效果。

这是首次通过Janus药物共轭体制备具有类似脂质体结构的纳米胶囊用于联合药物的输送。这种策略也可有效应用于其他种类的抗癌药物，为开发安全高效的药物输送体系提供了新的思路。而且，JCFC纳米胶囊还可以用作载体来装载其他治疗或成像药物，实现癌症诊疗的一体化和个性化。相关论文在线发表在Advanced Materials 上。梁晓龙博士和高闯为该论文的共同第一作者，戴志飞为通讯作者。

该论文作者为：Xiaolong Liang, Chuang Gao, Ligang Cui, Shumin Wang, Jinrui Wang, Zhifei Dai

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Self-Assembly of an Amphiphilic Janus Camptothecin–Floxuridine Conjugate into Liposome-Like Nanocapsules for More Efficacious Combination Chemotherapy in Cancer

Adv. Mater., 2017, 29, 1703135, DOI: 10.1002/adma.201703135

戴志飞教授简介

戴志飞，北京大学工学院生物医学工程系教授，国家杰出青年科学基金获得者、国家重点研发计划首席科学家；1998年于中科院理化所获得博士学位并留所工作，先后前往日本、德国和美国工作；2005年被哈尔滨工业大学生命科学院引进回国，2012年加盟北京大学。

主要研究领域包括医学超声、分子影像、纳米医学和微创治疗技术等，现担任中国生物医学光子学会副主任委员、中国医药生物技术协会纳米生物技术分会副主任委员、中国医学超声装备协会常务委员、中国超声分子影像专业委员会常务委员以及Bioconjugate Chem.、Theranostics、J. Interdiscip. Nanomed.、IET Nanobiotechnology、《中华核医学与分子影像杂志》等期刊编委。

http://www.x-mol.com/university/faculty/18974

科研思路分析

Q：这项研究最初是什么目的？或者说想法是怎么产生的？

A：如上所述，由于肿瘤具有耐药性的问题，单独使用一种药物通常难以取得良好的治疗效果。因此，联合化疗已成为治疗癌症的标准方案。比如，盐酸伊立替康（喜树碱衍生物）与5-氟尿嘧啶联合化疗是治疗转移性结直肠癌的标准方案。研究表明，联合用药中各化疗药物之间的摩尔比，特别是全身给药后不同药物在肿瘤组织处的特定释放比例对疗效起着至关重要的影响。研究表明，伊立替康/氟脲苷的摩尔比为1:1时对胃肠道瘤的协同治疗效果最佳。因此，制备具有超高载药量的复方纳米制剂，无需惰性载体，将2种或2种以上化疗药物有效地输送到肿瘤部位，并能精确地按照最佳摩尔比释放，是提高联合化疗效果的关键科学与技术问题。

Q：研究过程中遇到哪些挑战？

A：该研究中最大的挑战是设计与合成两亲性药物共轭体以及控制其自组装纳米粒子的过程。例如如何选择不同药物分子和不同药物比例使其发挥最佳协同治疗的效果，选择何种对肿瘤微环境有响应的化学键来连接药物分子以确保药物输送的安全性以及如何根据需要来优化控制纳米载体的尺寸以提高其肿瘤被动靶向性等。在这个过程中，该团队在有机合成和纳米材料组装技术方面的经验积累起到了至关重要的作用。

Q：该研究成果可能有哪些重要应用？其应用前景如何？

A：这是首次通过Janus药物共轭体制备具有类似脂质体结构的纳米胶囊用于特定比例联合药物的输送。这种策略也可有效应用于其他种类的抗癌药物，因此为开发高效的药物输送体系提供了新的思路。而且，JCFC纳米胶囊还可用作载体来装载其他治疗或成像药物，实现癌症诊疗的一体化和个性化。例如，该团队利用JCFC纳米胶囊装载近红外荧光染料，一方面，可以通过荧光手术导航准确切除肿瘤；另一方面，通过联合化疗的协同作用可有效地清除手术后残留的肿瘤细胞，从而解决手术治疗后肿瘤复发的问题。相信这种提高联合化疗效果的Janus药物共轭体将会推动生物制药以及精准医疗的进一步发展。