抗体的高效运送及乏氧刺激释放

抗体是一种重要的生物分子，与相应的抗原蛋白具有特异性结合和较高的亲和力，近年来作为治疗蛋白广泛用于多种疾病的治疗。由于抗体具有“Y”型结构和较大的分子尺寸（≥ 150 kDa），本身难以透过细胞膜进入细胞内，往往需要借助载体将其运送到指定位置。目前，研究人员尝试利用运送蛋白质的方法来实现抗体的输送，例如利用病毒、多肽、脂质体、聚合物以及纳米粒子等作为载体，通过物理或化学作用络合抗体并将其运送至细胞内。然而，以上方式均存在各种各样的缺点，如运送效率低、制备方法复杂、稳定性差、无法可控释放以及溶酶体包吞等；另外，化学或基因修饰的抗体往往会破坏抗体-抗原的结合力，因此限制了抗体作为治疗蛋白在临床中的应用。

为了解决上述问题，新加坡国立大学的姚少钦教授（点击查看介绍）课题组成功设计了一种可降解的硅纳米粒子胶囊，实现了对抗体的高效运送和可控释放。他们利用乏氧环境敏感的偶氮键作为二氧化硅纳米胶囊的交联点，并将抗体包裹在纳米胶囊内部。硅纳米粒子具有良好的化学稳定性，使内部负载的抗体具有较强的环境耐受性。为了提高纳米体系进入细胞的能力，作者通过生物正交反应在其表面修饰了一层聚二硫分子。前期的研究工作表明，聚二硫可通过巯基介导的方式透过细胞膜，直接进入细胞质，避免溶酶体的包吞，从而大大提高纳米体系进入细胞的能力。在肿瘤的乏氧环境中，体系中的偶氮键发生断裂，促使硅纳米胶囊降解、释放出抗体蛋白并保持高活性（～91.3％）。为了使释放过程可视化，他们掺杂了含有偶氮键的黑洞淬灭剂分子和荧光素，在抗体释放的过程中伴随着荧光素荧光的增强，实现了抗体释放的实时检测。因此，该体系可高效、快速地运送抗体，并在肿瘤乏氧条件下刺激释放和实时荧光检测。

实验结果表明，该体系能够成功运送治疗抗体Cetuximab（一种FDA批准的用于癌症治疗的抗体药物）进入肿瘤细胞，并在乏氧条件释放出高活性的抗体，实现对目标蛋白EGFR表达水平的调控和肿瘤细胞活性的抑制。该硅纳米胶囊体系具有优异的性能，可用于细胞内前药抗体的高效运送，并有望实现蛋白分子药物在疾病中的治疗。这一成果近期发表在国际知名期刊Angew. Chem. Int. Ed. 上。

该论文作者为：Peiyan Yuan, Hailong Zhang, Linghui Qian, Xin Mao, Shubo Du, Changmin Yu, Bo Peng and Shao Q. Yao

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Intracellular Delivery of Functional Native Antibodies under Hypoxic Conditions by Using a Biodegradable Silica Nanoquencher

Angew. Chem. Int. Ed., 2017, 56, 12481, DOI: 10.1002/anie.201705578

姚少钦教授团队简介

姚少钦，新加坡国立大学化学系教授，长期致力于分子调控生命过程研究，主要包括生物大分子特异性标记、蛋白质组学、高通量筛选、化学生物传感、药物传输、重大疾病早期诊断等；相关研究成果先后发表在Nature、Lancet、Nat. Commun.、Acc. Chem. Res.、J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.、Curr. Opin. Chem. Biol. 等国际著名期刊上，高水平学术论文共计190余篇，引用超过5700次，H-index为43，并申请美国和新加坡专利7项。姚少钦课题组热情欢迎化学、生物学等相关背景的学生申请加入团队，更多细节请浏览课题组主页https://blog.nus.edu.sg/yaolab/。

http://www.x-mol.com/university/faculty/4395