极性反转的酰胺参与烯醇式交叉偶联反应

极性反转过程为有机化学中的逆合成分析提供了不同的思路，通过非常规的裂解设计简洁高效的合成路线。例如，人们在对1,4-二羰基化合物进行逆合成分析时，最为常见的思路是通过正常状态下极化的烯醇底物与另一个发生极性反转的烯醇或烯醇盐偶联得到目标产物。以往的文献还报道了通过高价碘试剂原位氧化烯醇形成烯醇鎓盐，进而与其他亲核试剂发生偶联，2017年，以色列艾瑞尔大学的Alex Szpilman教授通过Koser's试剂氧化芳基酮衍生的烯基硅醚，得到相应极性反转的烯醇鎓盐，在体系中未引入其他亲核试剂的情况下，烯基硅醚可以发生二聚得到1,4-二羰基化合物。美国斯克利普斯研究所的Phil Baran教授也曾报道了烯醇锂盐参与的氧化偶联反应制备该类化合物。然而，反应过程中存在自偶联的竞争过程，并且无法构建含有四级碳中心的1,4-二羰基化合物。

最近，奥地利维也纳大学的Nuno Maulide教授（点击查看介绍）课题组利用Tf₂O活化酰胺形成相应的烯酮亚铵中间体，并在吡啶氮氧化物的作用下发生极性反转，得到亲电的烯醇亚铵盐物种，随后与亲核的烯醇偶联得到酰胺α位官能化的1,4-二羰基化合物。反应过程中没有自偶联的副产物生成，无需使用过渡金属催化剂，并具有良好的官能团兼容性。相关工作发表在Journal of the American Chemical Society 上。

图1. 1,4-二羰基化合物的合成方法。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

作者认为，如何有效控制极性反转的酰胺物种与亲核性烯醇中间体反应的区域选择性是设计该反应中需要注意的问题，体系中可能存在2-碘吡啶、卢剔啶等亲核物种对亲电性烯醇亚铵盐的竞争加成过程，与此同时还可能伴随着亲核性烯醇中间体对烯醇亚铵盐其他亲电活性位点加成等副反应。他们首先原位制备得到亲电性的烯醇亚铵盐中间体A的溶液，并以丙二酸钠盐衍生物作为亲核试剂对反应情况进行考察。通过一系列的条件优化，他们发现2-碘吡啶（3 eq.）是最合适的碱，可以很好地稳定烯醇亚铵盐中间体；2,6-二甲基吡啶氮氧化物（LNO）作为氧化剂参与反应时能够得到最高的收率，改变反应的时间和温度对收率没有明显影响，但是降低2-碘吡啶的用量可以进一步提高目标产物2a的收率。在此基础上，他们对活泼亚甲基衍生物的底物适用性进行了考察，无取代基的丙二酸酯参与反应能以优秀的收率得到相应的产物；炔基、烯基、氰基、卤素和缩醛等都可以与反应体系很好地兼容。该反应还成功实现了含有四级碳中心的酰胺α位官能化产物的合成；其他亲核试剂丙二酰胺、丙二腈等也具有良好的反应活性。

图2. 活泼亚甲基衍生物的底物适用性。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

接下来，他们进一步考察酰胺底物的适用范围。体系对烯基、炔基、环烷基、氰基、卤素以及长脂肪链烷基都具有良好的兼容性，PMB保护基修饰的酰胺也可以参与反应。该反应是首次报道的在其他羰基化合物共存的情况下，亲核性烯醇物种选择性对酰胺的α-位进行加成。作者还对含有其他羰基基团酰胺底物的反应情况进行探究，体系中没有观察到其他副产物生成。

图3. 酰胺底物的适用性考察。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

他们还尝试将底物的适用范围做进一步拓展，乙酰丙酮的烯醇锂盐加入反应体系中可以顺利得到偶联产物2ab，丙酮、β-紫罗兰酮等底物参与反应也可以得到良好的收率；不同酯类底物的烯醇锂盐也能以中等以上的收率反应得到目标产物；酰胺、内酯、内酰胺等作为亲核试剂也能够得到相应的偶联产物。

图4. 烯醇锂盐的底物适用性考察。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

最后，他们对反应得到的产物进行衍生化，发现产物2ab在Tf₂O的作用下可以进行分子内环化形成呋喃衍生物3'；3'与亲双烯体N-苯基马来酰胺在Lewis酸的作用下发生[4+2]环加成反应，并通过进一步的芳构化过程高收率地得到邻苯二甲酰亚胺产物3；2ab也可以通过酰胺的α位氧化、-OTMP消除反应得到丁烯-1,4-二酮4。此外，产物2d在Tf₂O的作用下经历五元环中间体5'，随后烯丙基硫醇作为亲核试剂对5'亲核开环得到最终产物5。

图5. 产物的衍生化。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

——小结——

Nuno Maulide教授通过极性反转的策略原位制得亲电活性的烯醇亚铵盐中间体，随后与一系列的亲核试剂丙二酸酯、酮、酯、酰胺、内酯、内酰胺等衍生物偶联，高效地得到酰胺α位官能化的产物。该反应有效抑制了自偶联等副反应途径，具有良好的官能团兼容性，还可以用来构建合成难度较大的四级碳中心，为发展更多简洁高效的合成方法奠定了基础。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Chemoselective Intermolecular Cross-Enolate-Type Coupling of Amides

J. Am. Chem. Soc., 2017, 139, 16040, DOI: 10.1021/jacs.7b08813

导师介绍

Nuno Maulide

http://www.x-mol.com/university/faculty/44783