Nature：区域和立体选择性的三级C–H键官能化

近年来，C–H键活化逐渐发展成为有机化学中的一大研究热点，而控制反应的区域选择性一直都是C–H键活化中的重要问题之一。目前，基于导向基团策略设计的C–H键官能化反应发展日趋成熟，但实现多官能化底物的选择性C–H键活化仍旧存在挑战。利用Rh₂(OOCR)₄作为催化剂可以实现多种不同底物的区域和立体选择性C–H键活化，反应经由给体/受体型金属卡宾中间体，相比于传统的缺少给电子基团的卡宾物种，这类金属卡宾物种的反应活性减弱，但对C–H键插入过程具有合适的活性，从而提高反应的选择性。通常情况下，三级C–H键的电子云密度较高，亲电性的金属卡宾理论上更容易与该类C–H键发生反应。然而受立体位阻的影响，三级C–H键的活化存在一定困难。

2014年，美国埃默里大学的Huw M. L. Davies教授（点击查看介绍）课题组在JACS 上连续报道了一类大位阻的三苯基环丙烷羧酸根配位的铑双金属催化剂，可以选择性地实现小位阻且反应性较高的C–H键活化（J. Am. Chem. Soc., 2014, 136, 9792; J. Am. Chem. Soc., 2014, 136, 17718）。2016年，他们利用该类催化剂实现了非活化正烷烃或端基取代烷烃二级C–H键的选择性官能化并报道于Nature（点击阅读详细）。近日，该团队设想进一步调控催化剂，通过减小催化剂的空间位阻构建三级C–H键的区域和立体选择性官能团化反应。他们利用Rh₂(S-TCPTAD)₄作为催化剂与一系列重氮乙酸酯卡宾前体反应实现了以上过程，相关工作同样发表在Nature 上。值得一提的是，这两篇Nature 的第一作者都是Huw M. L. Davies教授课题组的博士生廖矿标（Kuangbiao Liao）。

图1. 催化剂调控的选择性C–H键活化。图片来源：Nature

作者选择芳基重氮乙酸甲酯1a-d和2-甲基戊烷作为模板底物，对三级C–H键选择性活化的反应条件进行筛选。在综合考虑产率、区域选择性、对映选择性后，作者发现当使用Rh₂(S-TCPTAD)₄作为催化剂，反应在-40 ℃的条件下进行时可以得到最优的结果，产率可达到77%，产物2d和3d的区域选择性为96:4，对映选择性高达86%。

图2. 反应条件的筛选。图片来源：Nature

在最优条件下，作者对底物的适用范围进行了考察（图3）。研究发现，多数底物的三级C–H键均可以高效地发生反应，具有良好的产率（64%-93%）和对映选择性（77%–92% ee）。溴原子、酯基等官能团取代的烷烃底物也可以很好地兼容。杂芳基重氮乙酸酯参与反应时也可以顺利地进行。值得注意的是，反应对三级C–H键的空间位阻较为敏感，特别是对于产物8，底物有两个三级C–H键，分别连接了两个甲基和两个乙基，但是催化剂可以清晰地识别较小位阻的连有两个甲基的三级C–H键。这种识别能力在复杂化合物的修饰中显得尤为重要。

图3. 底物适用性的考察。图片来源：Nature

作者还将该方法应用于天然产物的后期修饰。在不同构型配体配位的Rh₂(TCPTAD)₄催化剂的作用下，甾体化合物、维生素E和类萜（18、20、22和25）均能以良好的收率得到构型相反的三级C–H键官能团化的产物，并具有理想的对映选择性与非对映选择性。另外，反应的区域选择性和立体选择性并不受复杂的天然产物影响，S和R催化剂可以分别高效地得到相应的非对映异构体，这对手性合成具有非常高的实用价值。对于25，当使用Rh₂[R-3,5-di(p-^tBuC₆H₄)TPCP]₄作为催化剂时，反应选择性地发生二级C–H键的活化；而使用Rh₂(R-TCPTAD)₄作为催化剂时，三级C–H键发生活化。这些结果体现了通过催化剂调控C–H键反应选择性的重要性。

图4. 复杂天然产物分子中三级C–H键的选择性官能化。图片来源：Nature

为了进一步探究三级C–H键活化反应的区域和立体选择性的控制机制，作者还通过X射线单晶衍射表征与理论计算对Rh₂(S-TCPTAD)₄的结构进行分析。对比Rh₂(S-PTAD)₄与Rh₂(S-TCPTAD)₄，后者配体中的四个氯原子取代基可以提高催化剂整体的刚性，并通过苯二甲酰亚氨基结构形成手性冠状结构，苯二甲酰亚氨基均位于金属中心的同侧，几近C₄对称结构，催化剂的刚性可能源于Cl-O桥键的稳定作用。他们还对该催化剂与重氮乙酸酯卡宾前体反应模型进行了理论计算分析，苯二甲酰亚氨基结构形成的手性口袋可通过特殊的立体电子效应与底物发生作用，从而实现三级C–H键的选择性活化。

图5. Rh₂(S-TCPTAD)₄的X射线单晶衍射表征与相关理论计算的研究。图片来源：Nature

——总结——

在过去的研究中，为了控制C–H键活化的选择性，人们通常采用特殊设计的底物、导向基团策略或是设计分子内反应实现特位点的C–H键活化。Huw M. L. Davies教授通过调控铑双金属催化剂的配体，使用Rh₂(S-TCPTAD)₄作为催化剂，实现了不同烷烃三级C–H键的区域和立体选择性官能化。反应具有良好的产率、区域及立体选择性，还可应用于天然产物的后期C–H键官能化性。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Site-selective and stereoselective functionalization of non-activated tertiary C–H bonds

Nature, 2017, 551, 609, DOI: 10.1038/nature24641

导师介绍

Huw M. L. Davies

http://www.x-mol.com/university/faculty/2693