改变经典的Mannich反应路径：锰催化芳香酮芳基C-H键对亚胺的加成反应

由于羰基具有吸电子效应，芳香酮的α-C(sp³)-H键相比于芳基C(sp²)-H键更加活泼，很容易实现α-C(sp³)-H的选择性转化。1912年，德国化学家Mannich等人发展了简单酮α-C(sp³)-H键与亚胺的加成反应，即教科书上经典的Mannich反应（图1a）。在此后的一百多年里，如何避免Mannich反应的发生，实现芳香酮芳基惰性C(sp²)-H键对亚胺的加成反应一直是有机合成中没有解决的难题之一。

中国科学院化学研究所的王从洋研究员（点击查看介绍）课题组一直致力于锰族金属有机催化反应的研究，以“开发新型的锰族金属有机催化体系”为核心目标，针对“锰族金属有机化学研究多局限于化学计量反应”的研究现状和“锰族金属重要基元反应缺失”的内在原因，着眼“如何构建锰族金属催化循环”这一关键科学问题，创造性地采用（1）锰族金属与碱协同；（2）锰族金属与酸协同；（3）锰族金属与配体协同的研究策略，建立了锰族金属有机催化的新体系，实现了一系列具有锰族金属特色的惰性化学键高效活化/转化的新反应和新方法（J. Am. Chem. Soc., 2013, 135, 1264; J. Am. Chem. Soc., 2013, 135, 18048; J. Am. Chem. Soc., 2013, 135, 4628; J. Am. Chem. Soc., 2014, 136, 6558; Angew. Chem. Int. Ed., 2014, 53, 4950; Angew. Chem. Int. Ed., 2015, 54, 13659)。最近，该课题组通过锰-酸协同策略，改变了具有百年历史的Mannich反应路径，选择性实现了芳香酮与亚胺的芳基惰性C(sp²)-H加成反应（图1b）；随后，他们通过对反应条件的调控，发展了酮与亚胺的[3+2]环化反应以及酮、亚胺和甲基锌的新型三组分环化反应，高效生成了含有环外双键的异吲哚啉化合物和含有季碳中心的异吲哚啉化合物。

图1. 经典的Mannich反应和锰催化的芳基惰性C-H键活化反应

首先，他们选取苯乙酮和苯甲醛亚胺作为模板底物考察锰催化体系在反应中的C-H键选择性。研究发现，在不加入锰催化剂的情况下，苯乙酮的反应位点在α-C(sp³)-H上，只发生经典的Mannich型反应（加成-脱胺）；而在加入锰催化剂的情况下，反应位点在苯乙酮芳基惰性C(sp²)-H键上（加成-环化），传统的Mannich型反应基本得到抑制（图2）。该结果说明，锰催化体系在控制不同C-H键的反应选择性中起到了决定性作用。

图2. 锰催化体系在反应中C-H键选择性的研究

在得到最优的芳基C(sp²)-H键对亚胺加成的反应条件后，他们考察了反应底物的适用性。该反应具有良好的底物适用范围和官能团兼容性，以较好的分离收率选择性得到邻位C-H键胺甲基化的产物（图3a）。当酮底物中含有活泼的α-C(sp³)-H键时，反应甚至可以在室温或者40 ℃下进行。当酮分子中含有多个芳基惰性C(sp²)-H键时，只专一选择性地发生单C-H键加成反应。通过调节反应的条件，含有α-C(sp³)-H键的芳基烷基酮可以选择性与亚胺发生[3+2]环化反应，高效得到含有环外双键的异吲哚啉类化合物（图3b）。需要特别指出的是，苯丙酮和亚胺的反应单一选择性地得到了E 式双键构型的异吲哚啉产物。当采用稠环的酮作为反应底物时，含有三环骨架的异吲哚啉化合物可以成功制备。当采用2当量的甲基锌试剂并在升高反应温度的条件下，酮、亚胺和甲基锌发生新型的三组分环化反应，一步得到含有季碳中心的甲基化异吲哚啉类衍生物（图3c）。

图3. 锰催化芳基C-H键与亚胺的多样性转化

重要的是，当采用手性酮作为反应底物时，该反应能够以66%的分离产率得到芳基C-H键对亚胺的单加成产物；同时，反应具有较好的非对映选择性（9.4:1），其中主要的非对映异构体产物具有96%的ee 值（图4）。

图4. 锰催化手性芳基酮C-H键与亚胺的加成反应

总结

在前期工作的研究基础上，王从洋研究员课题组利用锰-酸协同体系实现了芳香酮芳基惰性C-H键与亚胺的多样性转化反应，并成功抑制了经典Mannich反应的发生。在不同的反应条件下，他们可以分别选择性得到一系列邻位C-H键胺甲基化的芳香酮衍生物以及含有环外双键和季碳中心的甲基化异吲哚啉类衍生物，具有潜在的应用价值。该工作主要由周丙伟博士、胡媛媛博士和刘婷同学共同完成。

该论文作者为：Bingwei Zhou, Yuanyuan Hu, Ting Liu and Congyang Wang

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Aromatic C-H addition of ketones to imines enabled by manganese catalysis

Nat. Commun., 2017, 8, 1169, DOI: 10.1038/s41467-017-01262-4

导师介绍

王从洋

http://www.x-mol.com/university/faculty/15536

课题组链接

http://wangcy.iccas.ac.cn/